Definitive Beweise: Schützende Wirkung einer Vitamin-D-Supplementierung auf COVID-19

Schützende Wirkung einer Vitamin-D-Supplementierung auf die COVID-19-bedingte Intensivkrankenhauseinweisung und Sterblichkeit: Definitive Beweise aus Meta-Analyse und sequenzieller Analyse von Studien

Aus der Studie von Pharmaceuticals (Basel). 2023 Jan; 16(1): 130. Published online 2023 Jan 16. doi: 10.3390/ph16010130 1:1 Übersetzung ohne redaktionelle Bearbeitung.

1. Hintergrund:

Die COVID-19-Pandemie stellt eine der weltweit größten Herausforderungen für das öffentliche Gesundheitswesen dar. Verschiedene Studien haben einen Zusammenhang zwischen schwerem Vitamin-D-Mangel und COVID-19-bedingten Folgen festgestellt. Vitamin D spielt eine entscheidende Rolle für die Immunfunktion und Entzündungen. Jüngste Daten deuten auf eine schützende Rolle von Vitamin D bei COVID-19-bedingten Gesundheitsschäden hin. Ziel dieser Meta-Analyse und einer sequenziellen Studienanalyse (TSA) war es, die Stärke des Zusammenhangs zwischen der schützenden Rolle der Vitamin-D-Supplementierung und dem Risiko der Sterblichkeit und der Einweisung in die Intensivstation bei Patienten mit COVID-19 besser zu erklären. Methoden: Wir haben am 20. September 2022 vier Datenbanken durchsucht. Zwei Gutachter sichteten die randomisierten klinischen Studien (RCTs) und bewerteten unabhängig voneinander und in zweifacher Ausfertigung das Risiko einer Verzerrung. Die vordefinierten Endpunkte von Interesse waren Sterblichkeit und Aufnahme auf der Intensivstation. Ergebnisse: Wir identifizierten 78 bibliografische Zitate. Nach dem Screening durch die Gutachter wurden nur fünf RCTs als geeignet für unsere Analyse befunden. Wir führten Meta-Analysen und anschließend TSAs durch. Die Verabreichung von Vitamin D führt zu einem verringerten Risiko des Todes und der Aufnahme in die Intensivstation (standardisierte mittlere Differenz (95 % CI): 0,49 (0,34-0,72) bzw. 0,28 (0,20-0,39)). Die TSA der schützenden Rolle von Vitamin D und der Aufnahme in die Intensivstation zeigte, dass der positive Zusammenhang schlüssig ist, da die Zusammenfassung der Studien eine bestimmte Stichprobengröße erreichte. Die TSA der schützenden Rolle von Vitamin D für das Mortalitätsrisiko zeigte, dass die Z-Kurve innerhalb der Alpha-Grenzen lag, was darauf hindeutet, dass die positiven Ergebnisse weitere Studien erfordern. Diskussion: Die Ergebnisse der Meta-Analysen und der entsprechenden TSA deuten auf einen eindeutigen Zusammenhang zwischen der schützenden Rolle von Vitamin D und dem Krankenhausaufenthalt auf der Intensivstation hin.

Die Pandemie des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), die für die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) verantwortlich ist, hat katastrophale Auswirkungen auf die globalen Gesundheitssysteme und ist weltweit zu einer großen Herausforderung für die öffentliche Gesundheit geworden. Seit den ersten Fällen Anfang Dezember 2019 gab es bis zum 22. September 2022 613.793.706 bestätigte Fälle von COVID-19, darunter 6.532.674 Todesfälle [1]. Ältere Menschen mit Komorbiditäten wie Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und chronischer Niereninsuffizienz sind mit höherer Wahrscheinlichkeit von einer schwereren Form von COVID-19 betroffen, die mit einer höheren Sterblichkeitsrate einhergeht [2,3,4,5,6,7]. Obwohl es Fortschritte bei der Prävention und Behandlung von COVID-19 durch den Einsatz wirksamer Impfstoffe und antiviraler Medikamente gegeben hat, wächst das Interesse an Nahrungsergänzungsmitteln [8], insbesondere an Vitamin D [9,10], als Mittel zur Förderung der Immunantwort und zur Verringerung der Entzündungsreaktion. COVID-19 ist durch hohe Konzentrationen von Entzündungsmarkern, einschließlich C-reaktivem Protein (CRP), und erhöhte Konzentrationen von Entzündungszytokinen und Chemokinen gekennzeichnet [11,12]. In diesem Sinne haben verschiedene Daten die entzündungshemmenden, antioxidativen und immunmodulatorischen Eigenschaften von Vitamin D [13,14,15] sowie die Bedeutung von Vitamin D für die Knochengesundheit und seine Rolle bei der Funktion außerhalb des Skeletts aufgezeigt. Einerseits erhält Vitamin D die pulmonale Barrierefunktion aufrecht, bestimmt die Produktion antimikrobieller Peptide und steigert die Neutrophilenaktivität, wodurch die angeborene Reaktion verstärkt wird [16], und es verschiebt die adaptive Immunantwort hin zu einem stärkeren T-Helferzell-2 (Th2)-Typ [17]. Andererseits reduziert Vitamin D die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen wie IL-6, IL-8, IL-9, IL-12, TNF alfa und IFN gamma, und durch die Blockierung der NK-kB-Signalwege und folglich der Produktion von IL-4, IL-5 und IL-10 verstärkt es die entzündungshemmende Reaktion [18]. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, die einen niedrigen Ausgangswert für Vitamin D aufwiesen, von einer Vitamin-D-Behandlung deutlichere klinische Vorteile hatten als Patienten mit einem hohen Ausgangswert für Vitamin D [19,20]. Jolliffe und Kollegen fanden heraus, dass eine Vitamin-D-Supplementierung das Risiko von Asthmaexazerbationen, die systemische Kortikosteroide erfordern, verringern kann, insbesondere bei Probanden mit einem Ausgangswert von Hydroxyvitamin D (25OHD) < 25 nmol/L [21]. Darüber hinaus wirkt sich eine Vitamin-D-Supplementierung günstig auf die Prävention akuter Atemwegsinfektionen und die Verringerung ihrer Komplikationen aus [22,23]. Derzeit gibt es widersprüchliche Daten über die Auswirkungen einer Vitamin-D-Supplementierung auf den Schweregrad und die Mortalität von COVID-19.

In einigen Studien wurde festgestellt, dass eine 25OHD-Supplementierung ein Risikofaktor für eine höhere Sterblichkeit im Krankenhaus bei Patienten mit COVID-19 ist und die Dauer des Krankenhausaufenthalts nicht signifikant verringert [24,25,26]. Andere Studien haben ergeben, dass Vitamin-D-Maßnahmen das Sterberisiko und den Schweregrad der Erkrankung verringern. Eine Bolus-Vitamin-D-Supplementierung wurde mit einer weniger schweren COVID-19-Erkrankung und besseren Überlebensraten bei gebrechlichen älteren Menschen in Verbindung gebracht. Cholecalciferol- und Calcifediol-Therapien wurden mit einem geringeren Sterberisiko bei akut hospitalisierten Patienten mit COVID-19 in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung wurde festgestellt, dass eine Behandlung mit Calcitriol das COVID-19-Mortalitätsrisiko verringert [9,27,28,29,30,31,32]. Varikasuvu und Kollegen zeigten ebenfalls eine signifikante Wirkung einer Vitamin-D-Intervention auf die COVID-19-RT-PCR-Positivität [33]. Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung und Meta-Analyse ergab, dass eine Vitamin-D-Supplementierung keinen signifikanten Einfluss auf das Risiko einer COVID-19-Infektion hat. Im Gegensatz dazu zeigte sich, dass eine Vitamin-D-Supplementierung bei Patienten mit COVID-19 eine schützende Wirkung gegen die Sterblichkeit und die Aufnahme auf die Intensivstation hat [34]. Vor diesem Hintergrund zielte diese Studie darauf ab, neue sensible Analysen aktueller randomisierter kontrollierter Studien und anschließend Studienfolgeanalysen (TSAs) durchzuführen, um die Existenz eines eindeutigen und definitiven Zusammenhangs zwischen der Vitamin-D-Supplementierung und ihrer positiven Wirkung auf das COVID-19-bedingte Sterberisiko und die Einweisung in die Intensivstation zu überprüfen.

2. Ergebnisse und Diskussion
Mit dem von uns verwendeten Suchbegriff wurden 78 bibliografische Zitate gefunden. Wir fanden 14 Zitate in PubMed, 30 in CT.gov, 19 in Embase und 15 in ICTRP. Elf Zitate wurden aufgrund von Doppelerfassungen ausgeschlossen. Siebenundsechzig Zitate wurden anhand des Titels und der Zusammenfassung überprüft, da sie als relevant erachtet wurden. Fünfundvierzig Zitate wurden ausgeschlossen, weil es sich nicht um randomisierte klinische Studien handelte. Zwei Zitate wurden aufgrund ihres Studiendesigns ausgeschlossen, und fünfundzwanzig Zitate wurden ebenfalls ausgeschlossen, weil sie keine interessierenden Ergebnisse enthielten. Sechs relevante Studien wurden für diese Meta-Analyse berücksichtigt. Die von Lakkireddy [35] durchgeführte Studie wurde jedoch zurückgezogen, da die Zuteilungsmethode nicht für randomisierte klinische Studien geeignet war. Schließlich wurden nur fünf Studien in diese Meta-Analyse aufgenommen.

Für diese Meta-Analyse wurde jede randomisierte klinische Studie im Detail untersucht. Die berücksichtigten randomisierten klinischen Studien waren in verschiedener Hinsicht heterogen. Alle Studien schlossen Patienten ein, die mit COVID-19 hospitalisiert wurden. Drei der fünf Studien wiesen eine kleine Stichprobengröße von Patienten auf. Nur Nogues [38] rekrutierte mehr als 800 Patienten, und Murai [26] schloss 240 Probanden ein. Bei den von Murai [26], Sabico [32] und Torres [37] durchgeführten Studien handelte es sich um multizentrische Studien, während die von Castillo [36] und Nogues [38] durchgeführten Studien einzentrische Studien waren. Castillo et al. [36] verwendeten ein Zuteilungsverhältnis von 2:1. Im Gegensatz dazu verwendeten die anderen Studien ein Zuteilungsverhältnis von 1:1. In der von Sabico [32] durchgeführten Studie wurden die Patienten entweder einer Standardtherapie mit Vitamin D (1000 IE) oder 5000 IE Vitamin D für 14 Tage zugeteilt. Murai und Kollegen verteilten nach dem Zufallsprinzip eine einmalige orale Dosis von 200.000 IE Vitamin D3 oder ein Placebo [26]. In der von Castillo [36] durchgeführten Studie wurden die in Frage kommenden Patienten bei einem Calcifediol:Kein-Calcifediol-Verhältnis von 2:1 zur oralen Einnahme von 21.280 IE/Tag Vitamin D an den Tagen 1, 3 und 7 und dann wöchentlich bis zur Entlassung oder Aufnahme in die Intensivstation eingeteilt. In der von Nogues [38] durchgeführten Studie wurden verabreicht: 21.620 IE Vitamin D an Tag 1, 10.810 IE Vitamin D an den Tagen 3, 7, 15 und 30 oder ein Placebo. In der von Torres und Kollegen [37] durchgeführten Studie erhielten die Probanden 2.000 IE/Tag oder 10.000 IE/Tag Vitamin D.

Die TSA zeigte in der von Nogues durchgeführten Studie einen eindeutigen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Vitamin D und der schützenden Wirkung auf die Aufnahme in die Intensivstation. Durch die Zusammenlegung von randomisierten klinischen Studien wurde eine bestimmte Stichprobengröße erreicht. Das positive Ergebnis der TSA ist schlüssig.

Die TSA zeigte einen falsch-positiven Zusammenhang zwischen der Vitamin-D-Supplementierung und der schützenden Wirkung auf das Sterberisiko, so dass weitere Studien erforderlich sind, um diesen Zusammenhang zu bestätigen. In der Tat lag die Z-Kurve innerhalb der Alpha-Grenzen. Im ersten Fall zeigte unsere sequenzielle Analyse, dass die z-Kurve zwar nicht die berechneten Alpha-Grenzen überschritt, die Zusammenführung der Daten jedoch den definitiven Stichprobenumfang erreichte, was zeigt, dass die positiven Daten schlüssig sind. Im zweiten Fall zeigte die TSA eine Z-Kurve innerhalb der Alpha-Grenzen, was darauf hindeutet, dass weitere Studien erforderlich sind, um den Zusammenhang zu bestätigen.

Die Pandemie der Coronavirus-Erkrankungen 2019 (COVID-19), die durch das Coronavirus 2 des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS-CoV-2) verursacht wurde, hat Hunderte von Millionen Menschen mit unterschiedlichen klinischen Symptomen betroffen, die von asymptomatischen bis hin zu schweren Erkrankungen reichen, einschließlich akutem Atemnotsyndrom und Multiorganversagen.

SARS-CoV-2 kann Angiotensin II (Ang II) hochregulieren, indem es die Expression von ACE2 negativ reguliert. Ang II interagiert mit dem Ang-II-Typ-1-Rezeptor (AT1R) und reguliert den Nuklearfaktor-κb (NF-κB)-Signalweg sowie die Aktivierung von Makrophagen, was zu einer Überproduktion proinflammatorischer Zytokine führt [39]. Unter diesen verursacht IL-6 eine unkontrollierte Freisetzung von Zytokinen [40]. IL-6 ist ein funktioneller Marker für zelluläre Seneszenz, und sein altersabhängiger Anstieg könnte mit dem altersabhängigen Anstieg der COVID-19-Mortalität übereinstimmen [40,41]. Neuere Studien haben auch die potenzielle Rolle von ACE2 bei der Regulierung von Immunreaktionen hervorgehoben und nicht nur als viraler Bindungsrezeptor bei COVID-19 [40,42,43,44,45,46]. Die durch die SARS-CoV-2-Infektion hervorgerufene Dysregulation von ACE2 kann darüber hinaus zu Zytokinstürmen und Lungenentzündung führen. Diese erhöhte Zytokinproduktion wird üblicherweise als "Zytokinsturm" bezeichnet [39,47,48]. Er löst auch eine pathogene entzündliche Immunantwort aus, die bei Patienten mit COVID-19 zu schwerem Multiorganversagen und zum Tod führt.

2.1. Zytokinsturm

Der Begriff Zytokinsturm wird zur Beschreibung hyperaktiver Immunreaktionen verwendet, die durch eine Vielzahl von Faktoren ausgelöst werden können, darunter Autoimmunerkrankungen, Immuntherapie und Virusinfektionen [52,53].

Zytokinstürme sind für die Eliminierung pathogener Mikroben verantwortlich, verursachen aber auch Gewebetoxizität und beeinträchtigen verschiedene Organe [54,55]. Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), eine Art systemisches Entzündungssyndrom, das durch Zytokinstürme ausgelöst wird, wurde bereits bei Patienten berichtet, die mit SARS-CoV und MERS-CoV infiziert waren. Während einer Virusinfektion aktivieren schädigungsassoziierte molekulare Muster (DAMPs), endogene Gefahrenmoleküle, die von geschädigten Zellen freigesetzt werden, und Zellen mit erregerassoziierten molekularen Mustern (PAMPs), die in von Mikroorganismen produzierten molekularen Strukturen konserviert sind, das angeborene Immunsystem durch Interaktion mit Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), Sie rekrutieren angeborene und adaptive Immunzellen wie Makrophagen, natürliche Killerzellen (NK) und Gamma-Delta-Zellen (gd T) [56,57,58,59]. Die nach unten gerichtete Interferonproduktion trägt zum intrazellulären antiviralen Schutz benachbarter Epithelzellen bei. Obwohl sie die Ausbreitung des Virus begrenzen können, löst die Freisetzung von IL-6 und IL-1b aus anderen Immunzellen die Rekrutierung von Neutrophilen und T-Zellen aus. Die Aktivierung von T-Zellen oder die Lyse von Immunzellen stimuliert die Sekretion von IFN-γ und TNF-α, wodurch Immun- und Endothelzellen aktiviert werden, die in einer positiven Rückkopplungsschleife weitere proinflammatorische Zytokine freisetzen [55].

Xu et al. fanden heraus, dass Patienten mit COVID-19, die auf Intensivstationen aufgenommen wurden, höhere Konzentrationen der Entzündungszytokine IL-2, IL-7, IL-10, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), IFN-γ sowie MCP und TNF-α im Plasma aufwiesen als Patienten, die nicht auf Intensivstationen behandelt wurden [60]. Diese Zytokinproduktion unterstreicht das Vorhandensein von Th1 und Th2 bei COVID-19. Gleichzeitig könnte die Monozytenaktivierung darauf hinweisen, dass Zytokinstürme eng mit der Veränderung des Gleichgewichts zwischen angeborener und adaptiver Immunität korreliert sind. In diesem Sinne zeigten Iwasaki und Medzhitov, dass der IL-6-Spiegel in schweren Fällen deutlich höher war als in leichten und mittelschweren Fällen. Dennoch waren die Werte von CD4+ T-Zellen, CD8+ T-Zellen und NK-Zellen vermindert, was auf eine Immunsuppression bei schwerer COVID-19 hinweist .

Inzwischen wurde festgestellt, dass T-Lymphozyten während Zytokinstürmen bei Patienten mit COVID-19 überaktiviert sind, und es wurde festgestellt, dass sie von einer schweren Immundysfunktion begleitet sein können [64]. Ein Zytokinsturm kann die Lungenkapillarschleimhaut direkt schädigen, ein Alveolarödem fördern und die Ausbreitung von Entzündungszytokinen weiter anregen, was zu einer Schädigung der Alveolarstruktur führt, die eine bilaterale Lungeninfiltration und eine schwere Hypoxämie zur Folge hat, was wiederum zu einer Störung der Lungenventilation führt [65]. In gleicher Weise wurde festgestellt, dass Zytokinstürme mit der Abfolge und dem Schweregrad von Organdysfunktionen bei Syndromen mit multipler Organdysfunktion in Verbindung stehen [66]. Daher können Zytokinstürme als ein wesentlicher Faktor angesehen werden, der das Schicksal von Patienten mit COVID-19 und Syndromen multipler Organdysfunktion beeinflusst.

2.2. Vitamin D

Durch die Exposition gegenüber entzündlichen Zytokinen wird das Enzym 25-Hydroxyvitamin D-1α-Hydroxylase (CYP27B1) exprimiert, das 25-Hydroxyvitamin D [25 (OH) D in die aktive Form, 1,25-Dihydroxyvitamin oder Calcitriol (CT) [1,25 (OH)2 D] umwandelt [67]. Gleichzeitig entwickelt 1,25 (OH)2 D die antimikrobiellen Aktivitäten von Makrophagen und Monozyten, die an den Entzündungsherd rekrutiert werden. Außerdem unterdrückt 1,25 (OH)2 D die Expression von Toll-like-Rezeptoren auf Monozyten und hemmt die Ausschüttung verschiedener entzündlicher Zytokine wie IL-2, IL-6 und IL-17 [49,50,68]. Darüber hinaus haben verschiedene experimentelle Studien gezeigt, dass Vitamin D und seine Metaboliten die Endothelfunktion und die Gefäßpermeabilität modulieren [51,69,70]. Vitamin D und seine Metaboliten üben bei lokalen und systemischen Entzündungen pleiotrope Wirkungen auf das Gefäßendothel aus und bieten einen aktiven Schutz vor Gefäßdysfunktion und Gewebeschäden [8,71]. Dies ist von entscheidender Bedeutung, um die Entwicklung eines COVID-19-induzierten ARDS zu verhindern, das die häufigste lebensbedrohliche Indikation für die Aufnahme in die Intensivstation darstellt [60]. Darüber hinaus hemmt 1,25(OH)2D die Immunglobulinsynthese und könnte daher möglicherweise in das Immunsystem eingreifen, und 1,25(OH)2D reguliert auch die Aktivität der B-Zellen. Hohe 1,25(OH)2D-Konzentrationen scheinen die Immunglobulin-Immunantwort über verschiedene Mechanismen abzuschwächen [72,73,74]. 1,25(OH)2D trägt zu einer Verringerung der Autoantikörperproduktion bei, indem es die B-Zell-Aktivität kontrolliert und B-Zellen in Plasmazellen umwandelt

2.3. Vitamin-D-Supplementierung

Verschiedene Studien, die vor der SARS-CoV-2-Pandemie durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Patienten, die Vitamin-D-Supplemente erhielten, ein geringeres Risiko für akute Atemwegsinfektionen und eine kürzere Dauer der Symptome hatten [77]. Patienten mit Vitamin-D-Mangel und Personen, die keine Bolusdosen erhalten, profitieren möglicherweise am meisten [23,78]. Darüber hinaus wurde ein Schutz mit der Verabreichung von täglichen Dosen von 400-1000 IE über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten in Verbindung gebracht [78].

Diese Studie wurde durchgeführt, um die Zuverlässigkeit der Belege für den Zusammenhang zwischen der schützenden Wirkung der Vitamin-D-Supplementierung und dem Risiko des Todes und der Aufnahme in die Intensivstation bei Patienten mit COVID-19 zu analysieren und zu bestimmen.

Derzeit zeigen einige Studien [32,35,79], in denen die Auswirkungen einer Supplementierung auf Entzündungen untersucht wurden, keine signifikante Verringerung der CRP-Serumspiegel in den Vitamin-D-supplementierten Gruppen von Patienten mit COVID-19. Im Gegenteil, eine frühere Meta-Analyse hat gezeigt, dass eine tägliche Vitamin-D-Supplementierung (zwischen 400 und 7143 IE über einen Zeitraum von 8 bis 48 Wochen) den zirkulierenden CRP-Spiegel signifikant senkt [80]. Eine Vitamin-D-Supplementierung könnte den NF-κB-Signalweg (Nuclear Factor Kappa B) blockieren, was wiederum die systemische Entzündung und die Produktion von CRP verringern könnte [80]. Ein kürzlich veröffentlichter Überblick über systematische Übersichten [10] deutet auf den potenziellen Nutzen einer Vitamin-D-Supplementierung hin, die das CRP bei Patienten mit Diabetes und COVID-19 deutlich reduziert.

In anderen Studien wurde festgestellt, dass ein vermindertes CD4/CD8-Verhältnis mit niedrigen 25(OH)D-Spiegeln einhergeht [81] und dass die Verabreichung von 5000-10.000 IE Vitamin D3 zu einem Anstieg des CD4/CD8-Verhältnisses führt, was die Immunregulation widerspiegelt [76,82]. Ein Serum 25(OH)D-Spiegel ≤ 11,4 ng/ml wird mit der Stimulierung von Th2 und der Herunterregulierung der Th17-Zellpolarisierung der adaptiven Immunität bei Patienten mit COVID-19 in Verbindung gebracht [83]. In diesem Sinne hat die von Torres und Kollegen durchgeführte Studie gezeigt, dass die Verabreichung einer hohen Dosis Vitamin D in Höhe von 10.000 IE/Tag zu einem Anstieg der entzündungshemmenden Zytokine, wie IL10, und einer höheren Anzahl von CD4+ T-Zellen führt, was zur Verringerung des Entzündungszustandes bei schweren Formen von COVID-19 beitragen kann. Die von Sabico durchgeführte Studie zeigte auch, dass eine Supplementierung mit 5000 IE Vitamin D die Zeit bis zur Genesung verkürzt und die IL-6-Werte senkt.

Ebenso liegen heterogene Ergebnisse über den Zusammenhang zwischen dem Vitamin-D-Status und der COVID-19-bedingten Aufnahme auf der Intensivstation und der Sterblichkeitsrate vor [84,85,86,87]. Eine neuere Studie [33] analysierte randomisierte klinische Studien über Vitamin-D-Supplementierung und COVID-19-Ergebnisse, während Hosseini et al. [34] sowohl randomisierte klinische Studien als auch nicht-randomisierte Interventionsstudien in ihre Analyse einbezogen. Die Daten der ersten Meta-Analyse zeigten die positiven Auswirkungen von Vitamin-D-Interventionen auf den Schweregrad von COVID-19 und die RT-PCR-Positivität. Gleichzeitig wies Hosseini auf die schützenden Wirkungen von Vitamin D hin, indem er eine geringere Rate an Aufnahmen auf der Intensivstation und eine geringere Sterblichkeit nachwies.

Wie bereits gezeigt wurde [88], können Meta-Analysen jedoch nicht einfach nur Daten zusammenfassen, und die TSA scheint ein wertvolles Instrument zu sein, um unvoreingenommene Schlussfolgerungen zu ziehen. Meta-Analysen werden durchgeführt, um die Auswirkungen einer Intervention zusammenzufassen, die Stärke der Evidenz zu bewerten und die statistische Signifikanz von Studien mit widersprüchlichen Ergebnissen zu ermitteln. Bei einer eingehenden kritischen Bewertung könnten jedoch potenzielle Verzerrungen auftreten, die zu falsch-positiven Ergebnissen führen könnten. Die große Bedeutung unserer Analyse liegt darin, dass die neuen Meta-Analysen und TSAs trotz des Vorhandenseins von randomisierten klinischen Studien mit einigen Bedenken hinsichtlich des Risikos von Verzerrungen einen signifikanten Zusammenhang zwischen der schützenden Rolle der Vitamin-D-Supplementierung und dem Krankenhausaufenthalt auf der Intensivstation bei Patienten mit COVID-19 fanden. Gleichzeitig unterstrichen die TSAs die Notwendigkeit weiterer Studien, um den signifikanten Zusammenhang zwischen der positiven Wirkung der Vitamin-D-Supplementierung und der Mortalität zu bestätigen.

3. Methoden
3.1. Kriterien für die Eignung

Es wurde eine systematische Suche nach dem Zusammenhang zwischen einer Vitamin-D-Supplementierung und der Auswirkung auf das Sterberisiko und das Risiko der Aufnahme in die Intensivstation bei Patienten mit COVID-19 durchgeführt. Es wurden Studien eingeschlossen, die folgende Kriterien erfüllten: Teilnehmer ohne Einschränkungen hinsichtlich Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit, die auf SARS-CoV-2 getestet wurden und mindestens 18 Jahre alt waren und die irgendeine Art von Vitamin-D-Supplementierung im Vergleich zu Placebo, der Standardbehandlung oder keiner Behandlung untersuchten. Ausgeschlossen wurden alle anderen Arten von Studien, Studien, in denen neben Vitamin D noch andere Wirkstoffe verabreicht wurden, Studien, in denen nicht auf eine SARS-CoV-2-Infektion getestet wurde, und Studien, in denen die Bewertung der Sterblichkeit und der Aufnahme in die Intensivstation fehlte. Das Überprüfungsprotokoll wurde in die Datenbank des International Prospective Register of Systematic Reviews of the Centre for Reviews and Dissemination (PROSPERO) eingegeben (Registernummer: CRD42022374151).

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4. Schlussfolgerungen
Die aktuelle Evidenz unterstützt den Nutzen von Vitamin-D-Maßnahmen bei Patienten, die mit COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert werden, aufgrund der schützenden Wirkung von Vitamin D vor der Aufnahme in die Intensivstation und der Sterblichkeit. Eine Meta-Analyse an sich erlaubt es uns nicht zu sagen, ob die Ergebnisse wirklich positiv oder falsch-positiv sind. Darüber hinaus trennt uns die Einbeziehung von Studien mit großen Effektgrößen und signifikanter Heterogenität von der Wahrheit. Aus diesem Grund ist eine TSA zwingend erforderlich, um die Zuverlässigkeit der Ergebnisse einer Meta-Analyse zu überprüfen [92]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die erneut hervorgehobenen und nun durch TSAs validierten positiven Ergebnisse darauf hindeuten, dass eine unbestreitbare Assoziation zwischen einer Vitamin-D-Supplementierung und der schützenden Wirkung auf die Aufnahme in die Intensivstation als endgültiger Beweis angesehen werden kann.

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